Politici de Sanatate

Studii comparative ale eficacității clinice pentru medicamentele biosimilare

05 mai
14:30 2020
Studii comparative ale eficacității clinice pentru medicamentele biosimilare

Dintre cele peste 100 produse biosimilare aprobate de FDA și EMA, aproape toate au furnizat dovezi ale eficacității clinice comparative. Surprinzător, în timp ce studii de farmacocinetică (PK) pentru biosimilare au eșuat pentru câteva produse, nici unul dintre studiile comparative ale eficacității clinice nu au dat greș. În toate acele cazuri în care studiile farmacocinetice au eșuat, dezvoltatorii au avut permisiunea să repete studiile folosind un grup de subiecți diferit până când au îndeplinit criteriile de echivalență. Nicio cerere pentru biosimilare nu a fost respinsă din cauza studiilor de farmacocinetică eșuate în prima încercare sau din cauza neprezentării echivalenței clinice la studiile comparative. FDA, în Biosimilar Action Plan (BAP) și în ghidul de evaluare analitică, subliniază necesitatea de a evalua dacă testarea comparativă a eficacității clinice oferă încredere în siguranța și eficacitatea produselor biosimilare.  FDA a propus, de asemenea, metodologii alternative precum modelarea farmacocinetică in situ. În concluzie, examinând  natura studiilor comparative ale eficacității, acestea pot furniza dovezi înșelătoare privind siguranța și eficacitatea biosimilarelor și ar trebui înlocuite cu studii farmacocinetice mai obiective.

 Background

Cu aproape 400 de produse biologice terapeutice aprobate în prezent, se anticipează că majoritatea acestora vor fi introduse pe piață sub formă de biosimilare odată ce expiră brevetele biologice. Având în vedere diversitatea lor, agențiilor de reglementare le-a fost dificil să ofere recomandări generale pentru dezvoltare. Atât dezvoltatorii, cât și agențiile continuă să se bazeze pe studii comparative de siguranță și eficacitate pentru aprobarea biosimilarelor. Cu toate acestea, o analiză a produselor biosimilare autorizate de FDA arată că mai multe din cele 50 studii de farmacologie clinică raportate au eșuat, dar niciunul dintre cele peste 40 de studii clinice raportate la pacienți nu au înregistrat greșeli. Trei produse – Retacrit (eritropoietină), Nivestim (filgrastim) și Udenyca (pegfilgrastim) – au fost autorizate fără studii la pacienți. Agențiile de reglementare caută alternative la studiul eficacității clinice după ce au stabilit  faptul următor:  constatarea eficacității comparabile nu poate înlocui diferențele inexplicabile într-un studiu PK pivot.

În iulie 2018, FDA a emis Biosimilars Action Plan care a propus utilizarea unei abordări de modelare și simulare in silico pentru a corela răspunsurile farmacocinetice și farmacodinamice cu performanțele clinice, cu scopul de a evita studiul eficacității clinice. Pentru fiecare medicament aprobat prin intermediul EMA, inclusiv pentru medicamentele biosimilare, EMA publică un grup de documente cunoscute sub denumirea de „raport european public de evaluare” (European Public Assessment Report – EPAR). În plus față de informațiile referitoare la medicamentul aprobat în UE (RCP, etichetarea ambalajului și prospectul), documentele EPAR conțin rapoarte privind evaluarea științifică a medicamentului la momentul aprobării și la momentul introducerii unor modificări majore (de exemplu, la adăugarea unei indicații noi).

În acest sens, o examinare a recomadărilor EPAR privind 84 de biosimilare autorizate, au convins EMA că unele biosimilare nu au nevoie de studii ale eficacității clinice (de exemplu, teriparatidă, insuline, filgrastim și pegfilgrastim și alte citokine cu markeri PD). Unele produse cum ar fi teriparatidele, heparina cu greutate moleculară mică și insulinele nu ar avea nevoie nici de evaluări de siguranță. FDA a autorizat produse ca eritropoietină, pegfilgrastim și filgrastim, fără a fi necesară testarea comparativă a eficacității.

Limitări ale studiilor comparative a eficacității clinice

Întrucât studiile pentru biosimilare sunt efectuate ca studii de echivalență (sau non-inferioritate), marjele de echivalență sunt cruciale pentru decizia de testare și trebuie să fie specificate. În studiile de eficacitate pentru un medicament nou, indicațiile studiate sunt diverse. Deoarece marjele trebuie să reflecte o diferență care nu este relevantă din punct de vedere clinic, diferența acceptabilă depinde de boală.  Acest lucru face imposibilă utilizarea unei marje standardizate, cum ar fi marja de testare a bioechivalenței. Marjele de echivalență în studiile de eficacitate trebuie să fie justificate clinic și statistic. Studiile de noninferioritate nu exclud posibilitatea creșterii activității produsului biosimilar care poate fi asociat cu mai multe evenimente adverse. Mai multe studii de noninferioritate au eșuat, dar agențiile au aprobat în cele din urmă aceste molecule. Natura subiectivă a studiului eficacității comparative lasă loc pentru multă îndoială cu privire la utilitatea acestor studii în depășirea eventualelor deficiențe în testarea în trepte, de la evaluarea analitică la studiile de farmacologie clinică.

Utilitatea studiilor de farmacologie clinică

Studiile de farmacologie clinică a biosimilarelor se bazează pe modelul de bioechivalență a produselor chimice generice, în conformitate cu codul federal de reglementare al FDA (CFR 21 320.22).  Cu toate acestea, în conformitate cu această reglementare, biodisponibilitatea sau bioechivalența in vivo a unui produs medicamentos poate fi considerată evidentă dacă este o soluție parenterală pentru administrare prin injecție sau o soluție oftalmică sau otică și conține aceleași ingrediente active și inactive. În cazul produselor biosimilare, testarea este necesară indiferent de  derogările permise produselor generice chimice, pentru o varietate de motive. În primul rând, biodisponibilitatea biosimilarelor variază în ciuda administrării lor pe căi parenterale. Acest lucru a fost demonstrat pentru administrarea subcutanată de filgrastim, de exemplu. Pentru majoritatea produselor biologice, există o corelație semnificativă între doză și răspuns, ceea ce face ca studiile de bioechivalență să fie esențiale pentru a fi efectuate. Un alt motiv pentru care studiile farmacocinetice sunt utile vine din compararea profilului de dispunere, care descrie distribuția și eliminarea medicamentului. Profilul de dispunere poate fi modificat prin diferențe structurale subtile, făcând din studiile farmacocinetice un instrument puternic pentru a susține evaluarea analitică a produsului biosimilar. Abordarea in silico a modelării farmacocinetice poate permite agențiilor de reglementare să aibă o mai mare încredere în comparabilitatea expunerii totale a corpului și, prin urmare, a eficacității biosimilarelor, așa cum FDA a reprezentat-o în Biosimilars Action Plan.

Concluzie

Studiile clinice asupra medicamentelor biosimilare la pacienți nu stabilesc neapărat dovada siguranței și eficacității și, în majoritatea cazurilor, nu constituie o rezoluție a „incertitudinilor reziduale” la un produs biosimilar. O abordare modificată în silico a studiilor de farmacologie clinică oferă o alegere mai bună pentru a stabili o dovadă definitivă a biosimilarității.

 

 

Bogdan Guță

 

Sursa: www.biosimilardevelopment.com/doc/do-we-need-comparative-clinical-efficacy-testing-for-biosimilars-0001

Alte articole

TOP

revista politici de sanatate

revista politici de sanatate-Republica Moldova

OncoGen

Abonează-te la newsletter

:
: