Interviu cu dr. Andra Cătălina Butolo, medic specialist oncologie medicală, Neolife Medical Center București
Care sunt noile terapii disponibile pentru bolnavii de cancer, în general, și pentru cei cu cancer pulmonar, în particular?
Atunci când vorbim despre oncologie, vorbim și despre o permanentă efervescență a terapiilor – zi de zi, apar noi molecule inovatoare și se descoperă noi mecanisme de luptă împotriva cancerului, ce aduc modificări în ghidurile terapeutice, crescând speranța de viață a pacienților oncologici.
În ultimii ani, progresele au fost cu adevărat remarcabile – și mă refer aici la partea de imunoterapie care, prin activarea sistemului imunitar al pacientului oncologic, îl face capabil să recunoască celulele tumorale şi să le distrugă. Celulele tumorale dispun de capacitatea de a inactiva sistemul imun, întrucât acestea sunt foarte diferite de celulele normale ale corpului și găsesc modalități de a se deghiza în celule normale, astfel încât sistemul imun nu le recunoaște întotdeauna ca fiind periculoase. În plus, la fel ca virusurile, se pot modifica în timp (pot suferi mutații) astfel încât să „păcălească” sistemul imun. Terapiile imuno-oncologice activează sistemul imun, permițându-i să recunoască celulele canceroase și să le distrugă.
Aceste trenduri actuale ale oncologiei ce țin de imunoterapie își au practic rădăcinile în anii 1960, în teoriile imunologului Frank Macfarlane Burnet, care subliniau credința actuală și faptul că celulele tumorale pot fi recunoscute și eliminate de sistemul imunitar. Au trecut mai bine de 50 de ani pentru ca această teorie să își dovedească eficiența, să intre în practica curentă în terapiile standard revoluționând managementul cancerului și deschizând un nou capitol în lupta împotriva acestor afecțiuni. În anul 2013, prestigioasa revistă americană Science a declarat imunoterapia drept „Breakthrough of the Year” (Descoperirea anului), definind imunoterapia drept un punct de cotitură în oncologie. Primul astfel de medicament a fost aprobat de FDA (Food and Drug Administration) în 2011 – Ipilimumab – un anti CTLA-4 folosit în tratamentul de linie 1 al pacienților cu melanom metastatic – o formă de cancer cunoscută pentru rezistența la citostaticele clasice.
După intrarea în scenă a Ipilimumabului, la scurt timp au urmat anticorpi monoclonali Anti PD1. Aceștia se leagă de receptorul 1 cu rol în controlul morții celulare programate – PD1 (programmed cell death) și blochează interacțiunea acesteia cu liganzii PD-L1 și PD-L2. Practic, pentru a nu intra în foarte multe amănunte, o să mă opresc la faptul că este potențat cu ajutorul acestor molecule răspunsul limfocitelor T, inclusiv cel antitumoral, prin blocarea interacțiunii PD-1, PD L1, PD L2.
La ora actuală, aceste molecule își au locul definit în tratamentul melanomului, al neoplasmelor pulmonare (NSCLC), cap și gât, renale, uroteliale, de colon (la pacienți cu instabilitate micorsatelită înaltă) șamd. În principal, vorbim despre pacienții cu stadiu metastatic al bolii, la care în funcție de moleculă se adaugă uneori și alte caracteristici – vorbim totuși de medicina personalizată, în care fiecare caracteristică, atât a tumorii, cât și a pacientului, este importantă în luarea deciziei terapeutice. Sunt convinsă că lista aceasta se va extinde și cu alte indicații și poate chiar cu folosirea lor și în stadii mai puțin avansate, pe măsură ce vom avea noi date din studii clinice în desfășurare la momentul actual. Este important de subliniat că nu orice pacient beneficiază de pe urma imunoterapiei, cel puțin, pentru moment. Cu siguranță, în ultima perioadă, nu doar eu, ci toți colegii mei oncologi au tot mai des pacienți care vin și le spun de la primul consult: eu vreau să îmi faceți imunoterapie.
În cancerul pulmonar, vă pot spune că schimbările au venit în martie 2015, cand FDA-ul a aprobat nivolumabul pentru pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular cu progresia bolii după prima linie de tratament cu chimioterapice clasice pe bază de platină. În octombrie, a urmat Pembrolizumabul, tot în linia a 2-a și, ulterior în linia întâi, pentru pacienții „high express-eri” PDL1.
În general, aprobările date de FDA în USA au fost secondate la câteva luni de aprobarea moleculelor și în Europa de către EMA (European Medicines Agency), practic, odată cu această aprobare, ele putând fi utilizate și în România. La momentul actual însă, nu putem discuta de o rambursare a acestor molecule inovatoare pentru pacienții români, ci doar de administrarea lor din fondurile pacienților.
Ce aduce nou imuno-oncologia, față de terapiile clasice?
Imuno-oncologia a deschis un nou orizont – în primul rând, aduce o speranță la viață. În unele studii, rezultatele au fost chiar de dublare a timpului până la progresia bolii, față de terapiile standard. Spre exemplu, studiul KEYNOTE 024 care a comparat administrarea chimioterapiei clasice cu cea a Pembrolizumabului la pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular în stadiu metastatic cu exprimare PDL1, peste 50% a arătat o diferență de 4,3 luni în favoarea imunoterapiei – date ce au schimbat radical ghidurile oncologice de tratament.
Pe lângă aceasta, sunt de menționat și reacțiile adverse la aceste terapii inovatoare – aproape complet diferite de cele ale chimioterapiei standard cu care eram cu toții obișnuiți. Imunoterapia, așa cum era de așteptat, a deschis capitolul reacțiilor adverse mediate imun – așa cum ar fi pneumonia mediată imun, hepatita mediată imun, colita, nefrita, endocrinopatii, reacții cutanate ce au la bază același mecanism. Printr-o monitorizare biologică atentă și o relație bună medic–pacient, acestea pot fi însă sancționate din primele momente ale apariției, preîntâmpinând astfel reacțiile de grad 3-4 care ar necesita întreruperea terapiei. Pentru pacienți, vestea bună este că greața, vărsăturile și căderea părului – practic, cele mai de temut reacții adverse în rândul pacienților oncologici, aproape dispar. Din experiența de până acum, vă pot spune că greața la administrarea imunoterapiei este dată nu de imunoterapie, ci de impactul psihologic pe care îl are diagnosticul de cancer – deci este de ordin psihogen. Rămâne să ne urmărim atent pacienții, pentru că încă suntem la început, iar experiența studiilor ne-a arătat că riscul de reacții alergice crește odată cu numărul administrărilor.
Care sunt costurile unui tratament imuno-oncologic și câți pacienți beneficiază de el în prezent?
Costurile pentru un pacient de aproximativ 70 kg se ridică undeva la peste 7.000 de euro /lună – vorbim aici de Nivolumab și de pacienți cu melanom în stadiu metastatic – deci de două administrări/lună. Nu vă pot spune exact un număr de pacienți care beneficiază de el actualmente – suntem încă la începutul intrării acestei molecule inovatoare pe lista de rambursare.
Pacienții cu cancer pulmonar s-ar putea trata cu ajutorul medicamentelor imuno-oncologice. Și totuși, în România, nu este posibil acest lucru. Despre câți pacienți este vorba și care este motivul?
După aprobarea unei molecule de către EMA, aceasta poate fi administrată și în România, însă doar dacă pacientul poate suporta costurile terapiei. Sunt pacienți care nu știu că acestea se pot administra nu doar la Viena sau Istanbul, ci și în clinici de oncologie private, în România, la costuri, poate, la jumătate.
Pentru majoritatea pacienților, acest lucru nu este posibil însă, din lipsa rambursării. Sunt extrem de puțini aceia care își pot permite să suporte costurile unui astfel de tratament din fonduri proprii și, uneori, chiar și din sponsorizări.
Referitor la cifre mai exacte, epidemiologic, conform estimărilor Globocan – un proiect al Agenției Internaționale de Cercetare a Cancerului ce oferă date despre incidența, mortalitatea și prevalența cancerului în peste 180 de țări – în 2012, incidența cancerului pulmonar în România era de peste 11.000 de cazuri, iar mortalitatea, de peste 10.000 de decese, astfel cancerul pulmonar rămânând cel mai frecvent tip de cancer în rândul populației noastre. Atunci când vorbim despre cancerul pulmonar non-microcelular care ar putea beneficia de aceste terapii, ne referim la aproximativ 85% din totalul pacienților cu această localizare. Cred că datele exacte, de actualitate, ne lipsesc, dar cu siguranță vorbim de câteva mii de pacienți cu cancer care ar beneficia de aceste terapii inovatoare.
Ce soluții s-ar putea găsi pentru ca pacienții să aibă acces mai rapid la tratamente inovatoare?
În primul rând, cred că, deși s-au agreat termenii rambursării Nivolumab în melanom, încă întâmpinăm dificultăți care întârzie administrarea lui pacienților cu indicație. Este un efort imens de echipă pentru a ajunge de la stabilirea indicației până la administrarea propriu-zisă (protocol, solicitare de fonduri speciale cost-volum – separate de bugetul de PNS, comandă și aprovizionare) – și este firesc să fie așa, având în vedere costurile. Sunt sigură că, în timp, acest flux se va fluidiza și vom trece la următorii pași – de rambursare și în alte indicații.
Problema rambursării și accesului cât mai rapid la terapiile inovative a fost discutată de curând de experții în domeniu, în cadrul unei conferințe organizate la București de The Economist Intelligence Unit, în parteneriat cu Observatorul Român de Sănătate. S-a arătat în cadrul acestei întâlniri că la momentul actual avem nevoie de o evaluare a tehnologiilor medicale (HTA), a cost eficienței tratamentelor rambursate. Sistemul de evaluare a tehnologiilor medicale (HTA), prin care se decide ce tratamente sunt rambursate astăzi, este o oglindă mai puțin fidelă a beneficiilor și cost-eficienței aduse pacienților prin rambursarea anumitor terapii. Evaluarea are la bază evaluări din țări ca Franța, Anglia și Germania și necesită adaptări la nivelul nostru epidemiologic și economic, fapt ce duce la o întârziere a intrării tratamentelor pe listele de rambursare, uneori mai mult de șase luni.
Care este situația în alte țări?
În principal, în țările vestice pacienții au deja acces la tratamentele inovative atât în melanom, cât și în neoplasmul pulmonar.
Situația la nivel european, în mod evident, diferă de la o țară la alta. Germania și UK nu au întârzieri de la aprobarea EMA până la rambursarea unei molecule – însă în Regatul Unit lucrurile se pot schimba în funcție de evaluările NICE (National Institute for Health and Care Excellence).
În țări precum Franța, Italia și Belgia, există un gap mai mare între aprobare și rambursare legat de procedurile de rambursare. Dacă privim în curtea vecinilor, vedem că de curând Bulgaria a început rambursarea Pembrolizumab la pacienții cu neoplasm pulmonar non-microcelular, chiar din linia 1. Medicamentul Keytruda (Pembrolizumab) în tratamentul NSCLC, linia întâi, este deja inclus în compensare în peste 10 țări din UE, dintre care Austria, Belgia, Bulgaria, Danemarca, Finlanda, Germania, Grecia, Suedia. Acest număr este în creștere odată cu finalizarea procedurilor de evaluare a tehnologiilor medicale.
de Roxana Maticiuc
