Conf. dr. Claudia Toma, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila, Institutul de Pneumologie „Marius Nasta”, Bucureşti

Astmul este o boală complexă caracterizată prin inflamaţie cronică la nivelul căilor aeriene1. Există multiple fenotipuri de astm, cu mecanisme patogenice diferite, două dintre acestea fiind considerate majore: eozinofilic (sau de tip T helper 2) și noneozinofilic (sau de tip non-Th2)². Astmul eozinofilic este exacerbat de factori declanşatori inhalatori (alergeni inhalatori, poluanţi atmosferici, infecţii respiratorii) care vin în contact cu epiteliul căilor respiratorii şi declanşează o creştere a nivelului inflamaţiei la nivelul acestora. Cascada inflamaţiei implică numeroase citokine care controlează răspunsul imun la un anumit factor declanşator. Dintre citokine, interleukinele (IL) interacţionează cu celulele inflamatorii şi cu imunoglobulinele (Ig) pentru a activa eozinofilele şi mastocitele. În final, apare bronhoconstricţia, care se manifestă clinic prin dispnee, wheezing, tuse şi constricţie toracică, simptome caracteristice astmului.

Astmul sever este forma de astm ce rămâne necontrolat în pofida unui tratament cu doze medii sau mari de corticosteroizi inhalatori, în asociere cu un al doilea medicament de control (bronhodilatator inhalator cu acţiune lungă, antileucotriene şi/sau teofilină retard) şi/sau doze mici de corticoterapie sistemică^1,3.

În vreme ce în astmul noneozinofilic tratamentele sunt limitate, în astmul eozinofilic au apărut anticorpii monoclonali care au ca ţintă citokine inflamatorii sau receptori ai celulelor inflamatorii implicate în imunologia astmului. Aceste tratamente sunt recomandate în situaţia în care astmul rămâne necontrolat în pofida unei scheme terapeutice adecvate (treptele 4 şi 5 de tratament, conform ghidului GINA¹), a tehnicii inhalatorii corecte, a tratării comorbidităţilor şi a aderenţei la tratament a pacientului³.

Anticorpii monoclonali constituie un tip de terapie biologică cu indicaţie în formele de astm sever. Există trei tipuri de terapie biologică aprobate de Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) pentru astmul sever:

- Anticorpii monoclonali antiimunoglobulină E (Anti-IgE), având ca reprezentant Omalizumab aprobat pentru terapia  astmului  bronşic sever alergic (mediat cu certitudine de IgE). Acesta blochează interacţiunea dintre IgE şi receptorul de IgE.

- Anticorpi monoclonali antiinterleukină 5 (Anti-IL-5) în care sunt incluși: Mepolizumab şi Reslizumab, care sunt antagonişti de IL-5

- Anticorpi monoclonali cu acțiune antagonistă pe subunitatea alfa a receptorului pentru interleukina 5 umană (IL-5Rα): Benralizumab.

Nu există în prezent studii care să compare terapiile biologice între ele, asfel încât alegerea unuia sau a altuia se bazează pe vârsta pacientului, pe biomarkeri (IgE, eozinofile), pe disponibilitatea tratamentului şi pe uşurinţa administrării acestuia. Este de preferat ca pacientul cu o formă de astm sever să fie tratat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în această patologie.

Omalizumab este un anticorp monoclonal de tip IgG umanizat şi este prima terapie biologică aprobată pentru tratamentul astmului. Acţionează prin legare de IgE libere din sânge şi fluidele interstiţiale, blocând mai departe ataşarea acestora la mastocite, bazofile sau alte celule prezentatoare de antigen. Mai multe studii clinice au arătat că Omalizumab versus placebo a scăzut exacerbările astmatice şi internările în spital, a ameliorat simptomele astmatice, a crescut calitatea vieţii şi a scăzut doza de corticosteroid inhalator (la unii pacienţi s-a reuşit chiar oprirea acestora)^5,6. Se administrează la copii de peste 6 ani şi la adulţi prin injecţie subcutanată la 2 sau 4 săptămâni, iar doza se stabileşte în funcţie de greutatea pacientului şi de nivelul seric al IgE.

Mepolizumab este un antagonist de IL-5 care s-a dovedit eficace în studiile clinice în astmul sever cu eozinofile sangvine crescute (150-300/mm³): a scăzut frecvenţa exacerbărilor şi a internărilor în spital, a îmbunătăţit funcţia respiratorie (VEMS) în câteva studii (deşi datele combinate nu au demonstrat creşterea VEMS), a ameliorat calitatea vieţii şi redus doza de corticosteroid sistemic⁷. Se administrează la copii peste 12 ani şi adulţi prin injectare subcutanată la 4 săptămâni.

Reslizumab este un antagonist de IL-5 şi este indicat pacienţilor adulţi cu astm sever cu eozinofile sangvine crescute (peste 400/mm³). În studiile clinice a scăzut frecvenţa exacerbărilor şi a internărilor în spital, a îmbunătăţit funcţia respiratorie (VEMS) şi scorul de simptome şi a ameliorat calitatea vieţii⁸. Se administrează prin injecţii intravenoase la intervale de 4 săptămâni.

Benralizumab este un antagonist pentru subunitatea alfa a  receptorului pentru  IL-5 şi este indicat în astmul sever eozinofilic la adulți. În studiile clinice s-a dovedit eficace în reducerea exacerbărilor astmatice, îmbunătăţirea funcţiei respiratorii (VEMS) şi a scorului de simptome şi reducerea dozelor de corticosteroizi sistemici sau chiar oprirea acestora (reducând riscul de efecte adverse ale acestora)^9,10,11. Scăderea eozinofilelor sangvine se produce rapid (în primele 24 de ore) şi este constantă pe durata tratamentului¹². Se administrează prin injectare subcutanată, iniţial la 4 săptămâni (primele 3 doze) şi apoi la 8 săptămâni.

Dupilumab este anticorp monoclonal anti-receptor de interleukina 4 şi scade nivelul IL-4 şi IL-13. S-a dovedit eficace în studiile clinice în reducerea exacerbărilor astmatice, îmbunătăţirea funcţiei respiratorii (VEMS) şi a simptomelor astmatice şi reducerea dozei de corticosteroid sistemic (beneficiile cele mai mari s-au observat la pacienţii cu eozinofile sangvine crescute)^13,14. Se administrează la copii peste 12 ani şi adulţi prin injectare subcutanată la două săptămâni.

Profilul de siguranţă al terapiilor biologice în astm este bun (reacţia anafilactică este cea mai severă, dar apare extrem de rar). Pacienţii cărora nu li se poate administra una dintre terapiile biologice au indicaţie de termoplastie bronşică.

Terapiile biologice reprezintă un pas înainte în tratamentul formelor severe de astm. Aceste tratamente trebuie rezervate pacienţilor cu astm sever necontrolat cu un tratament adecvat, iar alegerea uneia sau a alteia dintre terapiile biologice se face în funcţie de disponibilitate, de experienţa medicului și de posibilele reacții adverse.

Bibliografie

1. Global Initiative for Asthma (GINA) 2018. Disponibil la: http://www.ginasthma.org
2. Carr TF, Zeki AA, Kraft M. Eosinophilic and noneosinophilic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:22-37.
3. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343-373.
4. Drazen JM, Harrington D. New biologics for asthma. N Engl J Med. 2018;378:2533-2534.
5. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Ann Intern Med 2011; 154:573.
6. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003559.
7. Powell C, Milan SJ, Dwan K, Bax L, Walters N. Mepolizumab versus placebo for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2015;CD010834.
8. Li J, Wang F, Lin C, et al. The efficacy and safety of reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: a systematic review and meta-analysis. J Asthma. 2017;54:300-307.
9. Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, et al; SIROCCO Study Investigators. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388:2115-2127.
10. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, et al; CALIMA Study Investigators. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388:2128-2141.
11. Nair P, Wenzel S, Rabe KF, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. N Engl J Med 2017; 376:2448.
12. Pham TH, Damera G, Newbold P, Ranade K. Reductions in eosinophil biomarkers by benralizumab in patients with asthma. Respir Med. 2016 Feb;111:21-9.
13. Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378:2486-2496.
14. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378:2475-2485.