Interviu cu prof. dr. Miron Bogdan, medic primar medicină internă și pneumologie, doctor în științe medicale, șef Clinica Pneumologie IV în cadrul Institutului Național de Pneumoftiziologie „Marius Nasta”
Marea revoluție în tratamentul astmului bronșic a fost reprezentată, acum aproape 40 de ani, de introducerea corticosteroizilor inhalatori. Această înnoire a terapiei antiastmatice a avut o rezonanță extraordinară, deoarece pentru prima dată se putea administra o medicație care să controleze deseori clinica astmului bronșic, iar pe de altă parte, să înlocuiască corticoterapia sistemică ce fusese inițiată prin anii ‘60, odată cu apariția delta cortizonicelor, care au rămas aproape 15-20 de ani singurele instrumente patogenice ale tratamentului astmului bronșic. „Spun patogenic deoarece, în astmul bronșic, indiferent de etiologie, controlul inflamației reprezintă cheia de boltă a terapiei. Iar din acest punct de vedere, și istoric, și în economia terapiilor antiastmatice moderne, corticosteroizii dețin prima poziție – cei inhalatori, dar, uneori, și corticosteroizii pe cale orală sau injectabilă”, explică prof. dr. Miron Bogdan, medic primar medicină internă și pneumologie.
Corticosteroizii orali au indicație limitată, atunci când dorești să controlezi clinica unei exacerbări astmatice. Sunt cure scurte, istoricește se spune a câte două săptămâni, actualmente jumătate din această perioadă fiind suficientă să controleze clinica agresivă a unei exacerbări. Din păcate, în afara acestei utilizări punctuale care se face cu ocazia exacerbărilor, există și pacienți cu astm bronșic sever, a căror gravitate este legată direct de incapacitatea corticosteroizilor de a controla suficient inflamația astmatică, și acolo unde corticosteroizii inhalatori în posologie maximă nu sunt eficienți ca să controleze astmul, trebuie introdusă corticoterapia sistemică orală (cea injectabilă nu are indicație). Uneori, aceasta nu poate fi oprită. Atunci când un pacient cu adevărat nu poate fi protejat decât cu o doză de corticosteroizi orali, se și numește cortizono-dependență. La acest nivel, apare problematica efectelor secundare.
Când apar efectele secundare ale corticoterapiei?
În afară, poate, de cele digestive, efectele secundare sistemice nu sunt semnificative decât de la o durată de cel puțin 21 de zile de tratament. O durată scurtă, de 7 zile, cât este durata terapiei de control al exacerbării, nu aduce o amplitudine de efecte secundare sistemice semnificative. Dar cei care necesită doze repetitive, pentru că fac exacerbări subintrante, sunt pacienți foarte instabili, au o inflamație astmatică foarte severă – încep să se apropie de nivelul în care efectele sistemice devin semnificative, chiar dacă aceste cure au loc cu întreruperi.
Ce impact are corticoterapia asupra organismului?
Efectele secundare sunt multiple. Cortizonul și cortizolul reprezintă, în principiu, hormoni naturali cortico-suprarenali. Cantitățile în care este produs cortizonul endogen sunt mici, echivalentul cam a 5 mg de prednison pe 24 de ore. De obicei, dozele administrate sistemic sunt mai mari de 5 mg (aceasta fiind o doză minimă administrabilă). O doză de 7 mg sau de 10 mg depășește semnificativ nivelul sangvin al corticosteroizilor endogeni produși în mod firesc. În acest context, se vădesc în exces toate efectele pe care corticosteroizii le au ca vocație fiziologică sau, uneori, fiziopatologică.
Efectul antiinflamator are, proporțional, și un efect imunodepresor. Corticosteroizii acționează mai degrabă asupra limfocitelor, paralel cu efectul major pe eozinofile. Efectul imunodepresor se manifestă și prin mecanismul antieozinofilic (implicat în imunitatea antiparazitară). În patologia modernă, mai semnificativ este efectul antilimfocitar, care induce imunodepresie generală. Există o gamă întreagă de infecții de tip oportunistic – apărute la persoane cu profil de imunodepresie, context în care corticoterapia cronică este inductoare de imunodepresie farmacologică. Suntem foarte familiarizați cu tuberculoza, care la pacienții aceștia imunodeprimați poate să capete forme atipice și clinic, și radiologic, și, uneori, nu este ușor să pui un diagnostic per primam.
Alte infecții pot fi pneumocistoza sau infecții agresive stafilococice, altele cu germeni gram negativi care să se exprime în forme deosebit de agresive, cu diseminare hematogenă, cu forme supurate, cu abcedări etc. Deseori, ca expresie de vârf apare sepsisul, care induce o mortalitate semnificativă – între 20% și 30%.
Pot dezechilibra metabolismul?
Corticosteroizii au efect antiinsulinic și atunci favorizează diabetul zaharat de tip 2 sau agravează un diabet preexistent, adică îl dezechilibrează. Dacă este un diabet de tip 2, de exemplu, controlat cu hipoglicemiante orale, trebuie trecut pe tratament insulinic sau trebuie sporit tratamentul oral antidiabetic. Acestea merg mână în mână cu dislipidemiile, care pot să fie agravate. Atât diabetul de tip 2, cât și dislipidemiile reprezintă factori de risc cardiovasculari, ceea ce face ca acești pacienți să se confrunte cu un risc de comorbidități cardiovasculare care și așa stau la pândă în contextul unor pacienți care au deja un astm bronșic cu un profil inflamator cronic.
Astmul bronșic este o boală inflamatorie cronică, ceea ce face ca inflamația locală din peretele bronșic să aibă și o rezonanță sistemică. Și mai cu seamă la astmul de tip non-alergic este cu atât mai mare riscul de a avea și comorbidități, în care mecanismul inductor este inflamația cronică, prezentă și la alte boli cronice.
În ordine metabolică, corticosteroizii cresc catabolismul proteic, ceea ce are două efecte majore. Unul este asupra mușchilor striați, deci se produce o miopatie care se poate și cupla cu mecanismele inflamației cronice severe dintr-un astm de tip non-alergic, de obicei cu debut tardiv (semnificativ asociat cu obezitatea).
Al doilea efect major este că scadă trama proteică din structura osoasă, și atunci apare osteopenia sau osteoporoza. Din cauza acestora, un pacient sever astmatic cronic începe să semene cu unul cu BPOC severă. Și apare o cumpănă undeva, între aceste două entități morbide, ceea ce a și îndemnat grupurile de experți să definească ACO-asthma-COPD overlap, entitate în care fenotipul clinic și celular este comun și pentru BPOC, și pentru astm sever.
Pe lângă acestea, mai are un efect mineralo-corticoid. Delta-cortizonicele existente au efecte mineralo-corticoide foarte reduse sau substanțial reduse față de hidrocortizon și/sau cortizon, însă chiar și acel efect redus poate favoriza hipertensiunea arterială. În acest context, desigur, împreună cu diabetul și cu dislipidemia, hipertensiunea arterială esențială agravată de corticoterapie (HTA esențială este foarte prevalentă – apare la 30% dintre adulții cu vârsta de peste 30 de ani) induce ateroscleroza și comorbidități cardiovasculare.
Aș mai putea menționa modificările cosmetice – faciesul, dar și obezitatea. Există deseori creștere de apetit. Am văzut pacienți care au crescut într-un an, sub corticoterapie, cu 20 de kilograme. Evident, acest efect apare la corticoterapiile mai agresive pentru boli de sistem, pentru colagenoze, pentru limfoame maligne, pentru boli de sistem. Dar și astmaticul cu doze semnificative de cortizon riscă să aibă o asemenea consecință. Mai rar, e adevărat, dar se poate întâmpla.
Modificarea faciesului, așa-numitul «facies în lună plină», decurge dintr-o modificare a tipologiei faciale de ajuns de caracteristică, fiind o consecință a redistribuției țesutului adipos, ceea ce modifică fizionomia.
Se mai adaugă efectele secundare scăderii elasticității tegumentare. Drept consecință, tegumentul se subțiază, și atunci pacienții aceștia au vulnerabilitate accentuată la mici traumatisme – fac plăgi locale, de multe ori acestea sunt hipotone, sunt atone, se vindecă lent, se pot infecta în contextul de profil de imunodepresie, chiar cortizonică. O consecință tardivă oculară este cataracta; cresc prevalența și severitatea de cataractă.
Importante sunt și consecințele psihologice. Pacienții cu corticoterapie cronică au un exces de depresie. În dozele mai mari, administrate pe durată mai îndelungată, uneori pot să apară atacuri psihotice, paranoide, delirante.
În concluzie, excesul de corticosteroizi pe cale sistemică induce o adevărată boală – hipercorticism iatrogen (indus farmacologic). Din această perspectivă, ca terapeut, îți dorești ca pacienții pe care îi ai să aibă nevoie de cât mai puțină cantitate de corticosteroizi pe cale sistemică și să îi poți controla doar cu corticosteroizi inhalatori.
Corticosteroizii au și efecte digestive semnificative: de la gastrite simple, deseori prin favorizări de localizare de Helicobacter pilori cu toate consecințele – reflux gastroesofagian, esofagite de reflux, sindroame dispeptice. Pacienții au dureri, arsuri, alteori doar de disconfort digestiv, care pot merge până la adevărate atacuri de ulcer duodenal sau ulcer gastric ce presupun tratamente uneori nu foarte ușoare.
Există soluții pentru pacienții cu astm sever?
O fracție relativ mică din populația astmatică este definibilă ca astm sever, iar la acești pacienți trebuie să știi să asociezi medicamente pe un principiu pe care englezii îl definesc foarte concis și sugestiv, „add on”, care de fapt înseamnă cumularea mai multor instrumente terapeutice în scopul de a controla astmul. În ultimii ani, a apărut o categorie nouă de medicamente – ce reprezintă tratamentul biologic al astmului sever – care sunt produșii blocanți de Il5 sau Il4 pe diverse căi (fie pe receptor, fie pe moleculele în sine), și ele s-au adăugat unui instrument terapeutic care are deja experiență – imunoglobulinele anti-Ige umanizate produse prin inginerie genetică pe o linie murină de plasmocite – care și-au dat deja măsura utilității. Pacienții care au titluri foarte înalte de Ige sunt beneficiarii acestor tratamente anti-IgE. Pe de altă parte, o altă categorie de pacienți nu are IgE atât de înalte, cât are eozinofile foarte numeroase, și acolo intră în joc tratamentele anti-IL5. Aceste medicamente au contribuit foarte mult la controlul a numeroși bolnavi cu astm sever.
Rata de răspuns cu aceste terapii noi este de 65-70% – două treimi dintre pacienții care au indicația corespunzătoare moleculei având un răspuns pozitiv. Pentru acești pacienți, terapia este salvatoare. Eu cred, însă, că indicația acestor terapii moderne este exclusiv la astmul sever, imposibil de controlat cu celelalte mijloace, și, desigur, este mai bine ca prescriptorul să aibă oarece experiență de tratament.
Astmul sever este o boală foarte gravă, care, prin complicații, poate duce la deces. La o exacerbare într-un astm de acest fel se poate muri prin insuficiență respiratorie acută.
de Valentina Grigore
