Diagnosticul de melanom metastatic a fost considerat până nu demult echivalent cu o sentință la moarte. Posibilitatea acestui tip de cancer de a disemina în organism pe multiple căi (limfatică, hematogenă, perineurală etc.) îi conferă o agresivitate crescută. Astfel, evoluția bolii în lipsa tratamentului este galopantă către deces.
Spre exemplu, doar 41% dintre pacienții cu metastaze viscerale supraviețuiesc un an din momentul diagnosticului, procentul scăzând dramatic în anii următori. [1]
Tratamentele clasice nu ofereau multe șanse în plus. Astfel, chimioterapia cu dacarbazină, care a fost vreme de mai bine de patru decenii tratamentul standard, încă din anul 1972, conferea rate de răspuns de doar 13,6% (majoritatea fiind doar parțiale, excepțional răspunsuri complete) ce se traduceau printr-o supraviețuire medie de 5,6 până la 11 luni. [2]
Toate abordările terapeutice ulterioare (cu temozolomida, săruri de platină, derivați de nitrozouree, taxani, singuri sau în diferite combinații) nu au adus modificări semnificative în supraviețuirea pacienților. Devenise evident faptul că abordarea prin chimioterapie nu putea, singură, să vindece bolnavul cu melanom.
Imunoterapia este o variantă a terapiei biologice care se folosește de apărarea naturală a organismului pentru combaterea cancerului. Ea utilizează diferite substanțe, fie proprii organismului, fie sintetizate în laborator, pentru a eficientiza acțiunea sistemului imunitar asupra procesului neoplazic.
Se poate afirma că imunoterapia precede chimioterapia. În urmă cu mai bine de 150 de ani, chirurgul american William Coley a susținut că modul în care organismul răspunde la infecții ar putea avea efecte antineoplazice. [3] Însă toate eforturile de a perfecționa răspunsul antitumoral al organismului, prin vaccinuri sau alte terapii imunostimulante, au fost în marea lor majoritate soldate cu eșec sau, în cel mai bun caz, au avut un succes limitat.
În trecut, s-a practicat o imunoterapie nespecifică în domeniul melanomului. Aceasta se putea realiza fie cu interferoni (molecule proprii organismului care ajută sistemul imun să lupte împotriva cancerului, dar care în același timp ajută și la încetinirea progresiei celulelor tumorale), fie cu interleukine (care determină producția de celule imunologice ce distrug cancerul). Această imunoterapie nespecifică nu a adus decât o îmbunătățire minimă a procentului de supraviețuire, pe seama însă a unor reacții adverse foarte importante (simptome asemănătoare gripei, risc crescut de infecții, erupții cutanate severe, căderea părului, scăderea tensiunii arteriale, creșterea în greutate etc.)
Odată cu descoperirea punctelor de control negative ale sistemului imun, lucrurile au început să se îmbunătățească. Aceste căi de control joacă un rol foarte important în menținerea toleranței imune în țesuturile normale, iar activarea acestora este în mare parte contextuală (vezi figura 1). Multe tipuri de cancer utilizează aceste căi pentru a scăpa de sub controlul sistemului imunitar. Defrânarea lor cu ajutorul anticorpilor monoclonali (molecule complexe obținute prin bioinginerie) permite organismului, prin activarea puternică a răspunsului imun, să încetinească sau chiar să oprească evoluția cancerului.
Americanul James P. Allison, cel care a descoperit CTLA-4 (cytotoxic T-Lymphocyte associated protein 4 / proteina 4 asociată limfocitelor T citotoxice), și japonezul Tasuku Honjo, descoperitorul PD-1 (programmed cell death protein 1 / proteina 1 a morții celulare programate), au fost recompensați în acest an, pentru munca lor și pentru impactul pe care aceasta l-a avut asupra tratamentului cancerului, cu premiul Nobel pentru medicină.
În prezent, există agenți terapeutici care acționează asupra celor două puncte de control negative descrise mai sus: pembrolizumab, nivolumab, durvalumab pentru calea PD-1 și ipilimumab, care este singurul exponent al căii CTLA-4 . Ele sunt, începând cu anul 2017, disponibile și în România, în cadrul programelor naționale de tratare a cancerului.
Aceste medicamente și-au dovedit utilitatea nu doar în melanomul metastatic, ci și în tratarea altor tipuri de cancer, inclusiv cancerul de vezică urinară, cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici, carcinomul cu celule Merkel, diferite limfoame etc. În prezent, există în desfășurare studii clinice pentru a lărgi spectrul afecțiunilor ce pot beneficia de imunoterapia cu aceste molecule. Un alt avantaj major al imunoterapiei este faptul că ea se poate asocia tratamentelor clasice existente (chirurgie, chimioterapie, radioterapie etc).
Cu toate că aceste terapii țintite au adăugat incomensurabil la longevitatea multor pacienți cu afecțiuni maligne (crescând semnificativ nu doar rata de răspuns la tratament, ci mai ales supraviețuirea pe termen lung fără semne de boală), ele au venit la schimb cu numeroase efecte adverse, în special afecțiuni inflamatorii autoimune, fapt datorat posibilității sistemului imunitar (prin activare exacerbată) de a ataca anumite organe sănătoase din organism. Reacțiile adverse frecvente ale acestor medicamente pot include oboseală, tuse, greață, pierderea poftei de mâncare, erupții cutanate și prurit. Mai rar, acestea pot provoca probleme potențial grave la nivelul plămânilor, intestinelor, ficatului, rinichilor, glandelor endocrine sau altor organe. Uneori, aceste reacții pot fi extrem de severe sau chiar fatale.
Multe dintre efectele secundare dispar la terminarea tratamentului, dar unele pot persista dincolo de perioada de tratament, iar altele pot să apară după un interval de luni sau chiar ani de la oprirea acestuia.
Tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control reprezintă o nouă și importantă etapă în abordarea nu doar a melanomului metastatic, ci și a altor cancere, deschizând noi căi în cercetarea clinică și fundamentală. Deja există un orizont în expansiune de ținte moleculare, dintre care unele sunt în curs de dezvoltare (TIM-3, LAG-3). De asemenea, se studiază posibilitatea folosirii combinațiilor acestor agenți.
Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control are potențialul schimbării paradigmei tratamentelor nechirurgicale oncologice, tratamente ce până în prezent ofereau cel mult rezultate modeste. Însă imunoterapia are limitările ei în tratamentul cancerului, mai ales din cauza potențialelor reacții adverse, reacții ce trebuie cunoscute și combătute. În viitor, un alt pas important care trebuie parcurs este identificarea posibililor biomarkeri de evoluție ai răspunsului la tratament, indicatori ce au potențialul de a optimiza modul de utilizare a inhibitorilor punctelor de control.
Bibliografie
- Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2001;19(16):3635–3648
- Arvin S. Yang, Paul B. Chapman, The History and Future of Chemotherapy for Melanoma, Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Jun; 23(3): 583–x.
- Brouckaert PG, Fiers W, Lejeune F. Coley’s vaccine and TNF therapy. Nature 1992;358:630.
Autor: dr. Vlad Voiculescu – medic primar dermatovenerolog, Spitalul Universitar de Urgență Elias, șef de lucrări UMF „Carol Davila”
