Interviu cu dr. Adina-Elena Nenciu, medic specialist Obstetrică-Ginecologie, competență în ultrasonografie în obstetrică și ginecologie, Spitalul Clinic „Dr. Ion Cantacuzino”

Diagnosticul genetic prenatal a devenit o componentă esențială a medicinei materno-fetale moderne, însă diferența dintre testele de screening și cele de diagnostic rămâne adesea insuficient înțeleasă, iar accesul la investigații avansate este încă limitat în sistemul public. Dr. Adina-Elena Nenciu, medic specialist obstetrică-ginecologie, explică rolul screeningului prenatal, indicațiile pentru testele genetice de certitudine și principalele obstacole care îngreunează diagnosticul precoce al anomaliilor genetice în România.

Cât de frecvent întâlniți sarcini cu risc genetic și care sunt principalele situații în care screening-ul prenatal ridică suspiciuni ce necesită investigații suplimentare?

Riscul calculat în populația generală pentru ca o sarcină să prezinte probleme genetice sau defecte structurale majore este estimat la 2-5%. Acest risc include orice tip de defect structural, anomalie cromozomială sau monogenice, dar practic variază de la cuplu la cuplu atunci când adăugăm istoricul familial, etnia, vârsta. Suspiciunea de defect genetic poate să apară atunci când ecografia evidențiază anomalii structurale, un fenotip particular, care este expresia acestor modificări la nivelul anumitor gene. De asemenea, modificări ale markerilor biochimici se corealează cu o incidență mai mare a anomaliilor genetice, chiar si atunci când poate la prima ecografie nu s-a evidențiat nimic. Din păcate în România, în acest moment, nu există o statistică clară a prevalenței sarcinilor cu risc genetic și nici a incidenței anomaliilor congenitale.

Care este diferența esențială între testele de screening prenatal și testele de diagnostic de certitudine (precum amniocenteza cu microarray sau WES) și de ce este important ca pacientele să înțeleagă această distincție?

Trebuie să lămurim ce înseamnă screening prenatal. Screening-ul prenatal constă în acele examinări non-invazive efectuate în timpul sarcinii pentru a estima riscul ca fătul să aibă anumite anomalii cromozomiale sau structurale (de exemplu: sindrom Down, spina bifida etc.). Practic prin screening se selectează pentru teste ulterioare sarcinile cu risc crescut. Cel mai important screening pentru depistarea aneuploidiilor se realizează în primul trimestru. Testarea non-invazivă folosită în prezent combină elemente particulare ale mamei (vârstă, greutate, antecedente din sarcinile anterioare, boli materne, așa cum este diabetul) și ale sarcinii (numărul de embrioni, modul de obținere a sarcinii - naturală sau prin fertilizare in vitro -, vârsta gestațională), analize din sângele matern și ecografia. Analizele din sângele materne pot fi biomarkeri cu valoare predictivă sau determinare ADN-ul fetal în sângele matern, care a devenit foarte popular în ultima vreme deoarece are o mare sensibilitate pentru depistarea feților cu sindrom Down, dar nu poate înlocui morfologia fetală realizată ecografic. Așa cum le explicăm pacientelor, un făt poate fi perfect din punct de vedere genetic, dar să aibă modificări structurale, cum ar fi lipsa creierului sau a peretelui abdominal. Rezultatele testelor de screening se exprimă în prezența unui risc de tipul 1 din 5 sau 50 sau 500 sau 5.000 sau 50.000, dar nu poate preciza că nu este acel caz sau unul dintre celelalte 49.999 de cazuri normale. În funcție de nivelul de risc și de comun acord cu pacienta și familia ei, se decide tipul de analiză necesară ulterior și eventualitatea realizării unor teste diagnostice care să confirme diagnosticul prin procedurile invazive de prelevare de țesut placentar, lichid amniotic sau chiar sânge fetal. Trebuie stabilit tipul de analize care se pot realiza– unele pot fi genetice (cariotip, analize moleculare, analiza exomului fetal sau a genomului fetal). În funcție de analiză și de elementele de morfologie, se pot depista anomalii genetice ale fătului, izolate, sau ale cuplului, ceea ce impune un sfat genetic și obstetrical complex pentru viitorul fertil al cuplurilor. Peste jumătate din sarcinile la care s-a depistat un risc de sindrom Down, de exemplu, au, de fapt, o altă anomalie cromozimială. Analizele din lichidul amniotic legat de apariția în sarcină a unor infecții și confirmarea afectării sau nu a fatului reprezintă un alt compartiment de screening și diagnostic, foarte important, de exemplu pentru infecții CMV (citomegalovirus) sau Toxoplasma. Ca o concluzie, diferența constă în faptul că metodele de screening sunt non-invazive, nu au risc pentru sarcină, se pot aplica oricărei gravide și rezultatul este dat sub formă de risc, pe când metodele invazive sunt diagnostice, au un grad de risc pentru sarcină (estimat la 1%) și se efectuează doar la pacientele cu risc crescut.

În ce situații clinice devine obligatoriu un diagnostic genetic prenatal avansat și ce riscuri există atunci când aceste investigații nu sunt disponibile sau sunt amânate?

Diagnosticul genetic prenatal devine obligatoriu în sarcinile cu risc crescut, cum sunt cele cu rezultate anormale la screening (biochimic sau NIPT), anomalii structurale fetale evidențiate la ecografie, istoric familial de boli genetice, vârstă maternă avansată, pierderi repetate de sarcină sau expuneri la factori teratogeni, deoarece doar aceste investigații pot confirma cu certitudine prezența unor afecțiuni genetice. Lipsa sau amânarea lor pot duce la un diagnostic tardiv al unor boli severe, lipsa adaptării monitorizărilor în sarcină și imposibilitatea pregătirii adecvate pentru intervențiile neonatale. De asemenea, trebuie să nu uităm de impactul psihologic major pe care un rezultat poate să îl aibă asupra părinților, precum și dificultatea în evaluarea riscului pentru sarcinile viitoare, în condițiile în care riscurile procedurilor invazive sunt în general reduse comparativ cu beneficiile unui diagnostic precoce și corect.

Care este, în prezent, realitatea accesului la proceduri invazive (amniocenteză) și testări genetice avansate în spitalele publice din România? Unde apar cele mai mari blocaje?

În prezent, accesul la proceduri invazive, precum amniocenteza, și la testări genetice prenatale avansate în spitalele publice din România este posibil, dar rămâne limitat și inegal distribuit. Acestea sunt posibile în principal în centrele universitare mari (București, Cluj, Iași, Timișoara, Craiova), unde există servicii de medicină materno-fetală și genetică medicală. În practică, însă, există liste de așteptare incompatibile cu fereastra optimă de screening, mai ales, și chiar și diagnostic, ceea ce poate determina orientarea pacientelor către sectorul privat, unde costurile sunt semnificative și creează inechități de acces.

Prelevarea de sânge, lichid sau placentă este numai procedura, dar acestea, fără o orientare corespunzătoare și analize necesare, realizarea de culturi celulare si pastrarea ADN pentru analize ulterioare mai complexe dacă vor fi necesare. Din păcate, contractul cadru nu prevede decontarea acestor analize în sarcină și, de multe ori, realizarea acestora la copii cu confirmarea diagnosticului postnatal este tardivă.

Aș spune că blocajele pleacă de la infrastructura insuficient dezvoltată în ceea ce privește laboratoare publice adaptate pentru micro-array sau secvențiere genomică, finanțarea limitată (cu decontare incompletă sau absentă pentru testele genetice avansate) și organizarea traseului pacientelor. Poate cel mai important aspect este reprezentat de diferențe regionale semnificative între mediul urban mare și zonele periferice. Astfel, deși cadrul medical există, accesul real la diagnostic genetic prenatal precoce și complet este adesea întârziat sau incomplet.

Un alt compartiment în care numărul de specialiști din țară poate fi numărat pe degetele de la o singură mână este anatomia patologică cu examinări cu acuratețe postmortem și confirmarea diagnosticului fetal, în malformațiile cerebrale fiind necesar RMN imediat postmortem.

Cui se adresează, în mod prioritar, aceste investigații genetice prenatale și cum ar trebui, ideal, să funcționeze traseul pacientei cu risc în sistemul public de sănătate?

Investigațiile genetice prenatale se adresează în mod prioritar gravidelor cu risc crescut de anomalii genetice fetale, incluzând categoriile enumerate anterior. Însă screening-ul se adresează tuturor gravidelor, iar acesta este primul pas într-un diagnostic corect. În esență, aceste investigații genetice sunt orientate către situațiile în care probabilitatea unei afecțiuni genetice este suficient de mare încât diagnosticul să influențeze conduita medicală și deciziile familiei.

Traseul ideal al pacientei ar trebui să fie rapid, standardizat și integrat, începând cu identificarea riscului, evaluare de către o echipă de medicină materno-fetală, urmată de stabilirea indicației de diagnostic invaziv. Consilierea genetică este indispensabilă pentru a înțelege riscurile, limitele și implicațiile rezultatelor, iar ulterior, în funcție de indicație, să se recurgă la testare genetică adecvată (cariotip, micro-array, wes sau wgs). După obținerea rezultatului, consilierea în echipa multidisciplinară (obstetrician, genetician, neonatolog) va determina stabilirea conduitei (monitorizare, intervenții, planificarea nașterii sau alte opțiuni). Dacă acest întreg proces ar fi finanțat și coordonat în sistemul public, accesul ar putea fi echitabil, continuu și centrat pe pacientă, fără întârzieri sau dependență de sectorul privat. Mai mult, siguranta pacientelor în serviciul de stat este mare și funcționează indiferent de costuri și fără limitări, dar este adesea colmatat de cazuri care nu au fost niciodată la medic și se prezintă direct cu complicații, malformații fetale grave și, uneori, repetate în același cuplu, sau sarcini fără îngrijire care vin cu prematuritate extremă, cu membrane rupte sau în travalii avansate. Feții absolut normali din punct de vedere genetic și morfologic, dar născuți la 500g sau 700g ridică mari probleme de îngrijire, costuri enorme pentru a fi supraviețui și apoi pentru a scădea riscul de boli adiacente.

Maternitățile ar trebui să fie locuri în care se nasc și sunt îngrijite sarcinile cu risc, mame cu patologii materne complexe și să aibă un caracter predictiv. În cazurile în care apar nou născuți cu probleme, care vin pe lume în centre fără posibilități suplimentare de îngrijire, aceștia trebuie să fie orientați spre centre de neonatologie de nivel superior și să nu ocupe luni de zile locuri de terapie neonatală în maternități, îngreunând îngrijirea altor paciente care au, în aceeași măsură, nevoie de îngrijiri și se încearcă optimizarea îngrijirii in utero. Nu mai vorbim de cazurile care sunt îngrijite în sistem privat, dar apar complicații. Acestea sunt trimise, cum spunem noi „pe picioarele lor”, la camerele de gardă ale spitalelor de stat, fără a fi adresate de medicul curant sau sistemul privat, unde, de multe ori, aveau programare pentru naștere, și solicită asistență pe care o primesc necondiționat sau în limita posibilității de îngrijire neonatala de terapie. Există zile în care sunt închise toate maternitățile din București, fiind depășite capacitățile de îngrijire în secțiile de terapie neonatală, zile ce reprezintă coșmarul oricărui obstetrician de gardă sau care are în coordonare un serviciu de nivel superior.

Ce costuri implică în acest moment testele genetice prenatale avansate în mediul privat și ce opțiuni au pacientele care nu își permit aceste investigații? Există forme de sprijin sau decontare reală?

În mediul privat din România, testele genetice și manevrele de recoltare implică costuri semnificative, variind în funcție de complexitate: pornind de la testele de screening non-invaziv (NIPT) pentru variantele de bază, și până la eventuale teste genetice avansate (micro-array sau secvențiere), care pot crește semnificativ suma totală. Pentru un diagnostic complet, costurile pot ajunge la câteva mii de lei, fără a lua în calcul costul procedurii invazive în sine, devenind dificil de suportat pentru multe paciente.

În prezent, sistemul public oferă acces gratuit la monitorizarea sarcinii și la testele de screening de bază (consultații, analize uzuale, dublu/triplu test), iar în anumite situații există programe naționale limitate prin care se pot deconta testări genetice. Totuși, investigațiile genetice prenatale avansate sunt în mare parte neincluse în pachetul de bază al CNAS sau decontate doar parțial. În practică, acest lucru înseamnă că accesul real la diagnostic genetic depinde fie de încadrarea într-un program public (cu criterii stricte și locuri limitate), fie de posibilitățile financiare proprii, ceea ce generează inechități semnificative între paciente și face ca, în lipsa resurselor, unele cazuri cu risc să rămână fără diagnostic. Dacă gândim acest lucru raportat la tot sistemul sanitar, vom avea în viitor un pacient fără un diagnostic de certitudine, care va genera costuri mai mari în sistemul public de sănătate prin neadaptarea serviciilor.

Pentru a avea o viziune mai clară asupra riscurilor și incidenței acestor patologii în populația din România, avem ca proiect în curs de desfășurare realizarea Registrului Național al Anomaliilor Congenitale din România, care este afiliat Registrul European de monitorizare.