Ibuprofenul, cu o experiență clinică de peste 50 de ani, este principalul antiinflamator nesteroidian (AINS) cu efect analgezic și antipiretic recomandat copiilor și adulților în cazul unei game variate de afecțiuni ce includ inflamația, durerile ușoare și moderate și febra. Eficacitatea lui a fost demonstrată prin numeroase studii clinice, iar profilul de siguranță al acestuia îl face să poată fi administrat încă de la vârsta de 3 luni. Cu toate acestea, o serie de mituri au pus sub semnul întrebării folosirea ibuprofenului în cazurile de COVID-19. Studii observaționale realizate pe un număr mare de pacienți au demonstrat însă contrariul, iar țările importante l-au inclus în ghidurile de tratament pentru simptomele asociate formelor ușoare și medii de COVID-19 precum febra și durerea. Concluziile studiilor au fost clare: antiinflamatoarele nesteroidiene nu agravează boala și pot fi folosite cu încredere pentru ameliorarea simptomelor ușoare ale COVID-19.
Ghidurile internaționale precum cele elaborate de Institutul Național de Sănătate (NIH) al Statelor Unite sau Institutul Național de Excelență și Îngrijire (NICE) din Regatul Unit recomandă tratamentul simptomatic precum ibuprofenul pentru ameliorarea simptomelor de COVID-19. Mai mult, ibuprofenul poate fi recomandat pentru controlul reacțiilor post-vaccinale atât la adulți, cât și la copii. Și în România, Ministerul Sănătății și-a revizuit recomandarea inițială bazată pe informații neconfirmate, AINS fiind menționate în prezent în Protocolul de Tratament al Infecției cu virusul SARS-COV-2 pentru tratamentul simptomatic al formelor ușoare sau moderate de boală, publicat de Ministerul Sănătății, atât la adulți, cât și la copii.
O nouă confirmare a faptului că AINS/ibuprofen nu sunt asociate cu înrăutățirea prognosticului COVID-19 vine dintr-un studiu publicat în luna mai 2021 în The Lancet Rheumatology, care a inclus un număr de 78.674 de pacienți, dintre care 4.211 (5,8%) au urmat tratament cu AINS, dar încă se cercetează și se mai strâng date care vin să consolideze profilul de siguranță al ibuprofen.
Cea mai recentă dovadă în acest sens o constituie un studiu experimental publicat în International Journal of Molecular Science în ianuarie 2022, care a investigat influența AINS asupra expresiei și activității enzimei ACE2. Acest studiu a demonstrat că ibuprofenul, flurbiprofenul, etoricoxibul și paracetamolul nu au niciun efect asupra activității enzimei de conversie a angiotensinei ACE2 in vivo sau in vitro și concentrații ridicate ale ibuprofenului și flurbiprofenului au fost asociate cu reducerea replicării in vitro a virusului SARS-COV-213. Ne-a oferit mai multe detalii despre rezultatele acestei cercetări dr. Aimo Kannt, șef al Departamentului pentru Descoperirea Medicamentelor și Cercetări Preclinice de la Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology, Frankfurt, Germania, unul dintre autorii studiului.
Siguranța AINS, în special a ibuprofenului, în COVID-19 a fost pusă sub semnul întrebării. Au îngrijorări cu privire la creșterea susceptibilității la infecția cu SARS-CoV-2 și la efectul asupra severității bolii. Acest nou studiu a fost realizat pentru a analiza încă o dată relația dintre AINS sau ibuprofen și COVID-19?
La începutul pandemiei de COVID-19 au apărut speculații că ibuprofenul sau alte medicamente precum inhibitorii de enzimă de conversie a angiotensinei (ACE) ar putea facilita intrarea virusului SARS-CoV-2 în celulele gazdă și pot contribui la dezvoltarea unei forme de boală COVID-19 severă. Aceste speculații s-au bazat pe presupunerea că aceste medicamente ar putea determina creșterea expresiei enzimei ACE2, receptorul de intrare pentru SARS-CoV-2, promovând astfel creșterea încărcăturii virale. Cu toate acestea, au existat puține dovezi și, în special, nicio dovadă clinică și care să indice că utilizarea ibuprofenului a fost într-adevăr asociată cu supraexpresia enzimei ACE2.
Pentru a acoperi această lacună în cercetare, am efectuat un studiu care a investigat influența diferitelor doze de ibuprofen și a altor AINS asupra expresiei ACE2 și infecției cu SARS-CoV-2 în celulele umane. În plus, ne-am uitat la reglarea expresiei ACE2 în diferite țesuturi ale șoarecilor tratați cu ibuprofen.
Ați putea explica și cum virusul SARS-CoV-2 capătă acces la celulele umane?
La fel ca „vărul său mai în vârstă” SARS-CoV, virusul responsabil pentru pandemia SARS din 2002 în Asia, SARS-CoV-2 utilizează ACE2 uman ca receptor de intrare și proteazele umane ca activatori de intrare. Glicoproteina virală S sau proteina spike care dă aspectul unei coroane (corona) pe suprafața virusului se leagă de ACE2 și este apoi „tăiată” de proteazele celulei gazdă pentru a facilita internalizarea complexului SARS-CoV-2-ACE2 în celula gazdă.
Care sunt principalele concluzii ale acestui studiu și cum pot fi utilizate în practica clinică?
Nu am putut observa nicio asociere între ibuprofen – sau alte AINS (flurbiprofen, etoricoxib), sau acetaminofen –
și expresia ACE2, nici în culturi celulare, nici in vivo. Important, în testele de infecție cu SARS-CoV-2, ibuprofenul și alte AINS nu au condus la o creștere a încărcăturii virale. Prin urmare, rezultatele noastre nu susțin ipoteza că ibuprofenul sau alte AINS pot facilita intrarea SARS-CoV-2 și pot agrava COVID-19. La concentrații mai mari de ibuprofen, am observat chiar și un efect protector împotriva infecției cu SARS-CoV-2 în modelul nostru celular.
Care considerați că sunt punctele forte ale noilor dovezi?
Unul dintre punctele forte ale studiului nostru este că am analizat o gamă largă de concentrații în experimente celulare și doze variate pe modele animale, care au fost selectate pentru a se potrivi gamei de niveluri terapeutice la oameni. Am analizat direct influența AINS asupra încărcăturii virale folosind celule umane foarte permisive pentru infecția cu virusul SARS-CoV-2. De remarcat, studiile independente efectuate de alți investigatori care utilizează diferite tipuri de celule umane au arătat rezultate similare, indicând faptul că ibuprofenul nu afectează susceptibilitatea la infecție sau replicarea SARS-CoV-2.
Cum vă așteptați ca medicii și autoritățile să se raporteze la rezultatele studiului?
Studiul oferă dovezi la nivel celular și în modele preclinice care ar putea ajuta la explicarea observațiilor clinice. Un număr mare de studii observaționale, poate cel mai notabil studiul de cohortă ISARIC Clinical Characterization Protocol din Marea Britanie, cu peste 70.000 de participanți – a arătat că tratamentul cu AINS nu a fost asociat cu un risc mai mare de a dobândi COVID-19 sau de creștere a severității bolii.
De ce avem nevoie de date noi legate de un medicament cu o vastă experiență clinică, așa cum este ibuprofenul?
Am avut nevoie de date noi pentru că ne-am confruntat cu o situație nouă, cu un virus care a lovit o populație umană al cărei sistem imunitar nu a intrat în contact cu acest virus înainte și cu cunoștințe limitate despre modul în care chiar și medicamentele consacrate, cum ar fi ibuprofenul, pot afecta susceptibilitatea la infecții sau boli. Prin urmare, este liniștitor că atât datele preclinice pe culturi celulare și modele animale, cât și observațiile clinice din ultimii doi ani susțin utilizarea în continuare a acestor medicamente consacrate.
Cum se transpun noile date în practica clinică din România?
„Am putea spune că datele noi nu aduc modificări importante în ceea ce privește practica clinică. Atât paracetamolul, cât și ibuprofenul au fost folosite încă de la început în managementul febrei în COVID-19. Totuși, la un moment dat a fost făcută public informația în legătură cu o posibilă reducere a beneficiului clinic în cazul ibuprofenului, fapt care a determinat utilizarea suboptimală a acestui mijloc terapeutic. La scurt timp, au sosit date care au evidențiat faptul că nu există o corelație între folosirea ibuprofenului și o evoluție nefavorabilă a pacienților infectați cu SARS-CoV-2. Din acel moment, atât protocolul terapeutic, cât și societățile de profil au recomandat folosirea moleculelor în condiții de siguranță. Noile date vin să întărească recomandările anterioare și să confirme bunele practici adoptate prin protocolul terapeutic și recomandări. Medicii/farmaciștii pot prescrie/recomanda cu încredere AINS și ibuprofen. În măsura în care există indicație conform protocolului terapeutic, aceste molecule pot fi folosite. În ceea ce privește utilizarea ibuprofenului, este important ca, de fiecare dată, decizia terapeutică să fie luată pe baza evidențelor”.
Dr. Gindrovel Dumitra, coordonatorul grupului de vaccinologie din cadrul Societății Naționale de Medicina Familiei și membru al Comitetului național de coordonare a activităților privind vaccinarea împotriva COVID-19.
de Valentina Grigore și Bogdan Guță
