UCB a anunțat că Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a aprobat o modificare a prospectului CIMZIA® (certolizumab pegol), care devine astfel prima opțiune terapeutică anti-TNF ce poate fi considerată în cazul femeilor cu afecțiuni inflamatorii cronice pe durata sarcinii și a alăptării.
„Femeile de vârstă fertilă cu o afecțiune inflamatorie cronică reprezintă o categorie de pacienți care are nevoie de opțiuni și îndrumări terapeutice fiabile. Femeile își întrerup adesea tratamentul anti-TNF pe toată durata sarcinii, o perioadă în care controlul bolii este esențial pentru asigurarea unei sănătăți optime a mamei și copilului. CIMZIA este singura terapie anti-TNF disponibilă care a demonstrat clinic un transfer placentar minimal de la mamă la făt pe durata sarcinii”, a afirmat dr. Xavier Mariette, doctor în medicină, șeful secției de reumatologie a Spitalului Bicetre, Universitatea Paris-Sud.
„Schimbarea de astăzi a prospectului CIMZIA este importantă pentru multe femei din Europa, ce au nevoie de opțiuni terapeutice pentru un management al afecțiunii lor inflamatorii cronice care să nu le compromită planurile de a rămâne însărcinate și de a alăpta”, a afirmat Emmanuel Caeymaex, Director al departamentului imunologie și vicepreședinte executiv, Immunology Patient Value Unit, UCB. „UCB demonstrează că acționează în spiritul strategiei centrate pe pacient, pe care și-a asumat-o conectând nevoile nesoluţionate ale pacienților cu inovația științifică. Cercetarea desfășurată pentru a susține cu evidențe științifice această modificare a prospectului furnizează informații esențiale pentru medici și femei atunci când planifică o sarcină, precum și pentru un control adecvat al bolii. Acest nou prospect demonstrează angajamentul UCB de a oferi soluții optime pentru a adresa unele dintre nevoile pacienților, precum și de a îmbunătăți experiența pacienților pe parcursul tratamentului”.
Afecțiunile inflamatorii cronice, precum poliartrita reumatoidă (PR), spondilartrita axială (axSpA) și artrita psoriazică (PSA), se manifestă frecvent la femeile de vârstă fertilă. De exemplu, PR afectează de trei ori mai multe femei decât bărbați. Consecințele unei boli active în timpul sarcinii pot avea implicații grave atât pentru mamă cât și pentru copil, ele incluzând un risc sporit de avort spontan, un risc sporit de naștere prematură, necesitatea unei operații cezariene și posibilitatea ca nou-născutul să fie mic în raport cu vârsta sarcinii.
Controlul adecvat al bolii are un rol crucial în asigurarea unei sănătăți optime a fătului și a mamei, întrucât o activitate ridicată a bolii în timpul sarcinii este asociată unui risc sporit de complicații ale sarcinii. În pofida percepției că activitatea bolii se ameliorează spontan în timpul sarcinii, aproximativ 50% dintre femeile cu afecțiuni inflamatorii cronice necesită o intervenție terapeutică eficace și se confruntă cu întrebări dificile legate de impactul bolii active asupra copilului lor și de siguranța diferitelor terapii pe durata sarcinii. Prin urmare, este evident nevoie de o terapie eficace și bine tolerată pe durata sarcinii. Totodată, femeile care au în vedere alăptarea, precum și medicii curanți ai acestora se confruntă adesea cu un conflict între riscurile terapiilor pentru mama, necesare controlului afecțiunii în perioada post-partum, și sănătatea nutrițională optimă a copilului.
UCB a a contribuit decisiv în studierea modului în care medicamentele biologice au impact asupra femeilor de vârstă fertilă. Două domenii principale pe care s-a axat cercetarea sunt transferul unui medicament biologic prin placentă către făt și cel prin laptele matern către sugar. În trecut, datele privind lactația în contextul tratamentului anti-TNF s au bazat pe rapoarte de caz, în absența unor studii controlate. Acum, UCB schimbă modul în care se desfășoară această cercetare. Rezultatele celor două studii, primele de acest tip, au implicații majore pentru această categorie de pacienți, deoarece ele au în vedere sarcina. Pe baza studiului de referință CRIB, nu există un transfer placentar evident de la mamă la copil pe durata sarcinii sau acesta este minimal. Datele din CRADLE, studiul clinic prospectiv farmacocinetic care a măsurat prezența unui anti-TNF în laptele matern, au demonstrat un transfer minimal de CIMZIA pe durata lactației.
Aprobarea modificării prospectului CIMZIA în UE se bazează pe date din studiile ulterioare punerii pe piață CRIB și CRADLE, precum și pe datele UCB privind rezultatele sarcinilor. Studiile au inclus femei cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică, spondilartrită axială și Boala Crohn (BC). În UE, CIMZIA nu este indicat pentru BC.
Studiul CRIB
CRIB a fost un studiu farmacocinetic care a evaluat transferul placentar pentru certolizumab pegol (CZP) de la femei gravide la copiii acestora. Studiul a urmărit șaisprezece femei (≥ 30 de săptămâni de sarcină) cărora deja li se administra CZP pentru indicații aprobate.
Studiul a constatat că nivelurile de CZP erau sub limita inferioară de cuantificare (BLQ, Below the Limit of Quantification) – la 13 din 14 copii în probele de sânge recoltate la naștere și în toate probele recoltate în săptămânile patru și opt. Un nou-născut a avut un nivel CZP minimal de 0.042µg/ml (raport copil/mamă de 0,09%). Nu au fost detectați anticorpi anti-CZP la mamă, în cordoanele ombilicale sau la nou-născuți. Aceste date indică un transfer placentar de CZP de la mame la copii între nul și minimal, ceea ce sugerează absența expunerii fetale in utero în timpul trimestrului trei.
În CRIB, evenimentele adverse prezente la nou-născuți nu au prezentat tipare sau grupări ale evenimentelor care să sugereze un anumit semnal de siguranță în privinţa copiilor. Datele privind siguranța utilizării la mame au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al CZP și cu profilul sarcinii pentru afecțiunile respective.
Studiul CRADLE
Obiectivele principale ale studiului farmacocinetic CRADLE au fost determinarea concentrației de CZP în laptele uman și doza medie zilnică pentru sugar, o estimare a dozei de CZP matern ingerate de către sugar în decursul perioadei de administrare.
Dintre cele 137 de probe de lapte matern de la 17 mame, toate probele au avut concentrații minimale de CZP, de peste 3 ori mai mici decât limita inferioară de cuantificare și sub 1% din doza terapeutică estimată. O analiză post-hoc a calculat doza relativă a sugarului (RID – relative infant dose) de CZP, care s-a situat în intervalul 0,04% – 0,30%. RID este un parametru util în evaluarea siguranței unui medicament în cazul alăptării, iar experții consideră că un RID mai mic de 10% este improbabil să constituie un motiv de îngrijorare pentru starea de sănătate a sugarului.
În CRADLE, evenimentele adverse la sugarii ai căror mame au fost expuse la CZP au fost în concordanță cu cele produse la sugarii neexpuși de vârstă similară. Evenimentele adverse la mamele expuse la CZP au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru CZP.
Datele privind rezultatele sarcinilor
Date colectate prospectiv de la peste 500 de sarcini expuse la CIMZIA® cu rezultate cunoscute, inclusiv peste 400 de sarcini expuse în timpul primului trimestru, nu indică un efect de producere a malformațiilor în cazul CIMZIA. Totuși, experiența clinică disponibilă este prea limitată pentru a concluziona cu certitudine că nu există un risc crescut asociat administrării CIMZIA în timpul sarcinii. CIMZIA trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este necesar din punct de vedere clinic.
CIMZIA® în UE/SEE
În UE, CIMZIA® este indicat în asociere cu metotrexat (MTX) pentru tratamentul PR activă, moderată până la severă, la pacienți adulți cu răspuns inadecvat la medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (MARMB), inclusiv MTX.
CIMZIA poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranței la MTX sau atunci când continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată. CIMZIA în asociere cu MTX este, de asemenea, indicat în tratamentul PR severe, active și progresive la adulții care nu au fost tratați anterior cu MTX sau cu alte MARMB.
S-a demonstrat că CIMZIA scade rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic și ameliorează funcţionalitatea articulară atunci când este administrat în asociere cu MTX.
CIMZIA în asociere cu MTX este indicat în tratamentul artritei psoriazice active la adulți când răspunsul la tratamentul anterior cu MARMB a fost inadecvat. CIMZIA poate fi administrat în monoterapie în cazul intoleranței la MTX sau atunci când continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată.
CIMZIA este, de asemenea, indicat în UE în tratamentul pacienților adulți cu spondilartrită axială activă severă pentru:
- Spondilită anchilozantă (SA) – adulți cu SA activă severă care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
- Spondilartrită axială fără dovezi radiografice de SA – adulți cu spondilartrită activă severă fără dovezi radiografice de SA, dar cu semne obiective de inflamație manifestate prin proteina C reactivă (PCR) crescută și/sau rezonanţă magnetică nucleară (RMN), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la AINS.
CIMZIA® în legătură cu fertilitatea, sarcina și alăptarea în UE/SEE
- Femei cu potențial fertil
Utilizarea corespunzătoare a contracepției trebuie avută în vedere în cazul femeilor cu potențial fertil. Pentru femeile care planifică o sarcină se poate considera continuarea utilizării contracepției timp de 5 luni de la ultima doză de CIMZIA®, din cauza ratei de eliminare, dar trebuie avută în vedere și necesitatea tratamentului pentru femeie (v. mai jos).
- Sarcina
Date colectate prospectiv de la peste 500 de sarcini expuse la CIMZIA® cu rezultate cunoscute ale sarcinii, inclusiv peste 400 de sarcini expuse în timpul primului trimestru, nu indică un efect de producere a malformațiilor în cazul CIMZIA. Totuși, experiența clinică disponibilă este prea limitată pentru a concluziona cu certitudine că nu există un risc sporit asociat administrării CIMZIA în timpul sarcinii.
Studiile la animale, care au utilizat un anticorp de rozătoare anti-TNFα de șobolan, nu au evidențiat dovezi de afectare a fertilității sau de efecte nocive asupra fătului. Totuși, aceste studii sunt insuficiente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției reproductive la om. Administrarea CIMZIA în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acţiunii medicamentului de inhibare a TNFα.
CIMZIA trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este necesar din punct de vedere clinic. Studii non-clinice sugerează un nivel redus sau neglijabil al transferului placentar al unui fragment Fab omolog al certolizumab pegol (fără fragment Fc).
Într-un studiu clinic, 16 femei au fost tratate în timpul sarcinii cu certolizumab pegol (200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni). Concentrațiile plasmatice de certolizumab pegol măsurate la 14 sugari la naștere au fost sub limita de cuantificare (BLQ, Below the Limit of Quantification) în 13 probe; una a fost de 0,042 µg/ml, cu un raport plasmatic copil/mamă de 0,09% la naștere. În săptămâna 4 și în săptămâna 8 concentrațiile pentru toți sugarii au fost BLQ. Semnificația clinică a unor niveluri scăzute de certolizumab pegol pentru sugari este necunoscută. Se recomandă o perioadă de așteptare de cel puțin 5 luni de la ultima administrare de CIMZIA la mamă în timpul sarcinii, înainte de a administra nou-născuților vaccinuri vii sau vii atenuate (de ex. vaccinul BCG), în afară de cazul în care avantajul vaccinării depășește clar riscul teoretic al administrării de vaccinurii vii sau vii atenuate.
- Alăptarea
Într un studiu clinic desfășurat pe 17 femei tratate cu CIMZIA® care alăptau, s-a observat un transfer minimal de certolizumab pegol din plasmă în lapte. Procentul din doza de certolizumab pegol matern care a ajuns la sugar într-un interval de 24 de ore a fost estimat a fi între 0,04% și 0,30%. În plus, întrucât certolizumab pegol este o proteină care este descompusă în tractul gastrointestinal după administrarea pe cale orală, biodisponibilitatea absolută se preconizează a fi foarte redusă la un sugar alăptat la sân. În consecință, CIMZIA poate fi utilizat în timpul alăptării.
Siguranța CIMZIA® în UE/SEE
CIMZIA® a fost studiat pe 4.049 de pacienți cu poliartrită reumatoidă (PR) în studii clinice controlate și deschise pe o perioadă de până la 92 de luni. Reacțiile adverse raportate frecvent (1% – 10%) în studiile clinice cu CIMZIA® și după punerea acestui medicament pe piață au fost infecții virale (inclusiv cu virusul herpetic, papilomavirus, virusul gripal), infecții bacteriene (inclusiv abcese), erupții cutanate, cefalee (inclusiv migrene), astenie, leucopenie (inclusiv limfopenie, neutropenie), tulburări ale eozinofilelor, durere (orice localizări), pirexie, anomalii senzoriale, hipertensiune, prurit (orice localizare), hepatită (inclusiv creșterea nivelului enzimelor hepatice), reacții la locul de injectare și greață. Reacțiile adverse grave includ septicemie, infecții oportuniste, tuberculoză, herpes zoster, limfom, leucemie, tumori ale organelor solide, edem angioneurotic, cardiomiopatii (inclusiv insuficiență cardiacă), boli ischemice coronariene, pancitopenie, hipercoagulare (inclusiv tromboflebită, embolie pulmonară), accidente vasculare cerebrale, vasculită, hepatită/hepatopatie (inclusiv ciroză hepatică) și insuficiență renală/nefropatie (inclusiv nefrită). În studii clinice referitoare la PR, 4,4% dintre pacienți au întrerupt administrarea CIMZIA® din cauza evenimentelor adverse comparativ cu 2,7% în cazul utilizării placebo.
CIMZIA® este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, cu tuberculoză sau cu alte infecții severe, cum sunt stări septice sau infecții oportuniste, ori cu insuficiență cardiacă moderată până la severă.
Au fost raportate infecții grave, inclusiv septicemie, tuberculoză și infecții oportuniste, la pacienții cărora le-a fost administrat CIMZIA®. Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor şi simptomelor de infecţie, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu Cimzia®. Tratamentul cu CIMZIA® nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active importante din punct de vedere clinic. Dacă se dezvoltă o infecție, pacientul trebuie monitorizat cu atenție și trebuie întreruptă administrarea de CIMZIA® dacă infecția devine gravă. Înainte de iniţierea tratamentului, toţi pacienţii trebuie evaluaţi atât pentru depistarea tuberculozei active, cât şi a celei inactive (latente). Dacă este pus un diagnostic de tuberculoză activă înainte de începerea sau în timpul terapiei, tratamentul cu CIMZIA® nu trebuie inițiat, respectiv, trebuie întrerupt. Dacă este diagnosticată tuberculoză latentă, înainte de iniţierea tratamentului cu Cimzia trebuie iniţiat un tratament antituberculos corespunzător. Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă, în timpul sau după tratamentul cu Cimzia, apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).
Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienţii trataţi cu un antagonist de TNF,inclusiv CIMZIA® , care sunt purtători cronici ai acestui virus (adică pozitivi pentru antigenul de suprafaţă). Unele cazuri au avut o evoluție fatală. Înainte de iniţierea tratamentului cu CIMZIA®, pacienţii trebuie testaţi dacă au infecţie cu VHB. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu CIMZIA® trebuie monitorizați atent și, în cazul unei reactivări a VHB, trebuie întreruptă administrarea CIMZIA® și inițiată o terapie antivirală eficace cu tratament suportiv adecvat.
Antagoniștii TNF, inclusiv CIMZIA®, pot crește riscul de apariţie sau exacerbare a simptomelor clinice și/sau a parametrilor radiologici ai bolii demielinizante; de formare de autoanticorpi și, puțin frecvent, de dezvoltare a unui sindrom lupoid; al unor reacții de hipersensibilitate severe. Dacă un pacient dezvoltă oricare dintre aceste reacții adverse, trebuie întreruptă administrarea CIMZIA® și trebuie inițiată terapia adecvată.
Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, a leucemiei sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti de TNF. La pacienți tratați cu CIMZIA® au fost raportate cazuri rare de tulburări neurologice, inclusiv tulburări de tip convulsivant, nevrită și neuropatie periferică.
Rar au fost raportate pentru CIMZIA® reacții adverse ale sistemului hematologic, inclusiv citopenii semnificative medical. Toţi pacienţii trataţi trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează o tulburare hematologică sau o infecție (de exemplu, febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare) pe durata tratamentului cu CIMZIA®. Aveți în vedere întreruperea terapiei cu CIMZIA® la pacienții cu anomalii hematologice semnificative confirmate.
Nu se recomandă utilizarea CIMZIA® în asociere cu anakinra sau abatacept din cauza unui risc potențial ridicat de infecții grave. Întrucât nu există date disponibile, nu se recomandă administrarea CIMZIA® concomitent cu vaccinuri vii. În cazul planificării unei intervenții chirurgicale, trebuie să se țină seama de timpul de înjumătățire de 14 zile a CIMZIA®. Dacă un pacient necesită o intervenție chirurgicală în timpul tratamentului cu CIMZIA®, trebuie monitorizat atent în ceea ce privește apariția infecțiilor.
CIMZIA® a fost studiat pe 325 de pacienți cu spondilartrită axială într un studiu clinic controlat cu placebo timp de până la 30 de luni și pe 409 pacienți cu artrită psoriazică într un studiu clinic controlat cu placebo timp de până la 30 de luni. Profilul de siguranță pentru pacienții cu spondilartrită și artrită psoriazică tratați cu CIMZIA® a fost în concordanță cu profilul de siguranță pentru PR și cu experiența prealabilă cu CIMZIA®.
CIMZIA® este marcă înregistrată a UCB Group of Companies. UCB, Bruxelles, Belgia (www.ucb.com) este o companie biofarmaceutică mondială care se concentrează pe descoperirea și dezvoltarea de medicamente și soluții inovatoare pentru a transforma viețile celor care trăiesc cu boli grave ale sistemului imunitar sau ale sistemului nervos central. Având peste 7.500 de angajati în aproximativ 40 de țări, compania a generat în anul 2016 venituri de 4,2 miliarde de euro. UCB este listată la Euronext Brussels (simbol UCB).
Mai multe informații găsiți AICI.
Valentina Grigore
