Politici de Sanatate

Determinarea fenotipului și endotipului de astm, condiție fundamentală pentru managementul pacientului

18 ianuarie
12:00 2019
Determinarea fenotipului și endotipului de astm, condiție fundamentală pentru managementul pacientului

Prof. dr. Carmen Panaitescu, Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara

Astmul este o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene, cu manifestări respiratorii variabile ca tip și intensitate. Noțiunea de astm este considerată în prezent un termen-umbrelă, așa cum este cazul artritei sau al anemiei, care nu indică un mecanism patogenic specific, fiind utilizat pentru a descrie în sens larg grupuri distincte de pacienți [1]. Clasificarea dihotomică în astm extrinsec (alergic) și intrinsec (non-alergic) a fost înlocuită de descrierea fenotipului astmatic, termen care indică, în principal, o asociere de manifestări clinice, respectiv a endotipului, cel din urmă termen fiind strâns corelat cu mecanismele patogenice fundamentale implicate în geneza inflamației și remodelării căilor aeriene [2,3]. În cadrul terapiei personalizate, determinarea fenotipului și endotipului de astm este o condiție fundamentală pentru managementul pacientului. Această necesitate apare și mai stringent la pacienții cu astm sever și greu de controlat, care consumă mai mult de 50% din resursele sistemului de sănătate alocate astmaticilor și care au risc crescut de mortalitate atribuibilă astmului [4,5].

Au existat încercări de a clasifica astmul folosind decizii ale experților și limite pentru definirea unor grupuri de pacienți, de exemplu IgE specific > 0.35 kU/L sau scorul simptomelor peste o valoare-prag predeterminată, pentru a defini profilul de risc. Aceste limite stabilite arbitrar nu reflectă fidel gradul de risc, deoarece au și variabilitate de vârstă, sex sau de alți parametri. Multe studii s-au concentrat asupra unui singur domeniu pe care au încercat să definească fenotipuri, de exemplu în funcție de răspunsul imun sau de simptomatologie, sau de evoluția în timp a bolii. Analizele statistice moderne se bazează pe metode computaționale avansate (analiza clusterelor sau analiza claselor latente), care nu necesită introducerea unor valori-prag arbitrare și ale căror valori derivă din setul de date furnizat, în funcție de ținta urmărită (ex. numărul de exacerbări pe an ca indicator clinic de severitate). Mai mult, aceste metode pot descoperi clase ascunse de similaritate, greu de evidențiat prin examinarea datelor de către un operator uman. Spre exemplu, printr-o astfel de abordare avansată, bazată pe exprimarea clinică timpurie a fenotipului alergic și pe statusul respirator, au fost identificate trei grupuri (clase) de astmatici copii: un grup de astmatici cu risc mare, cu frecvente infecții respiratorii și răspuns alergic intens și două grupuri cu risc redus, dar cu răspuns diferit la alergene și agenți patogeni infecțioși (unul, nonatopic cu wheezing tranzitoriu, celălalt, susceptibil la wheezing atopic și nonatopic). Același studiu a relevat că sensibilizarea la acarienii din praful de casă este un predictor important pentru wheezing la persoanele alergice [6].

În mod similar, programul american de cercetare a astmului sever la adulți (SARP – Severe Asthma Research Program), bazat pe analiza clusterelor și având ca parametri evaluați funcția pulmonară și vârsta de debut a bolii, a permis identificarea a 5 clustere (subgrupuri) de astm sever. Clusterele „severe” 3, 4 și 5 sunt asociate cu utilizarea frecventă a corticosteroizilor orali pentru exacerbări, spitalizare în cazuri cu risc vital și creșterea necesarului de medicație. Dintre acestea, clusterul 3 este reprezentat de astmul cu debut tardiv, cu componentă alergică redusă, strâns corelat cu obezitatea, cu simptomatologie manifestă, dar funcție pulmonară normală. Clusterul 4 este astmul alergic sever cu debut timpuriu. Clusterul 5 a fost identificat ca astm cu debut la adolescent/adultul tânăr, cu obstrucție cronică/puțin reversibilă. Caracteristici similare ale clusterelor au fost identificate și în alte studii, ceea ce indică un grad de generalitate a acestor fenotipuri la nivel global. Tentativa de a identifica mecanisme biologice distincte în analiza clusterelor SARP, prin introducerea criteriilor de celularitate a sputei (eozinofile, neutrofile), nu a reușit discriminarea între pacienții cu astm sever din clusterele 4 și 5. Realizarea unei noi analize prin includerea rezultatelor obținute prin lavaj bronhoalveolar a avut succes la grupul cu astm alergic sever cu debut timpuriu (clusterul 4), cel cu FeNO crescut și procent ridicat de eozinofile în lichidul de lavaj, ceea ce ar susține rolul mecanismelor inflamatorii de tip T2 în patogeneza acestui cluster. Printr-o analiză similară la copii, s-au evidențiat 4 clustere fenotipice, în funcție de durata bolii, utilizarea medicației de control și funcția pulmonară. Clusterele „severe” 3 și 4 prezentau un nivel înalt de comorbidități și o povară a simptomelor similară cu adulții. Pentru diferențierea fenotipurilor severe atât la adulți, cât și la copii, un rol esențial l-au avut FEV1 pre-BD și vârsta de debut a bolii, ceea ce subliniază că debutul astmului la prepubertate este o caracteristică a fenotipurilor clasice de astm alergic. Concluzia care se impune este că, deși pot fi definite clustere pe baza fenotipului bolii, acestea nu sunt suficient de precise pentru a orienta terapia biologică în lipsa unor markeri biologici care au relevanță pentru heterogenitatea mecanismelor patogenice (tip T2/non-T2) ale bolii [5].

Din punctul de vedere al celularității, astmul a fost clasificat în fenotipuri inflamatorii de tip neutrofilic, eozinofilic, mixt sau paucigranulocitar. Astmul de tip neutrofilic (definit ca <2% eozinofile și ≥61% neutrofile în spută) pare a fi caracterizat de un influx de neutrofile mediat de IL-8, cu activarea ulterioară a neutrofilelor și inducerea unui grad înalt de hiperreactivitate bronșică. Caracteristicile biologice sugerează activarea mecanismelor imune înnăscute (receptori Toll-like și CD14) mai degrabă, decât activarea mecanismelor IgE mediate. Nu este exclusă potențarea reciprocă a ambelor căi inflamatorii, postulată pentru astmul mixt granulocitar, ceea ce ar explica și capacitatea ozonului și a oxizilor de azot de a amplifica răspunsul indus de alergen la nivelul căilor respiratorii ale astmaticilor [7]. În sputa, lichidul de lavaj sau plasma pacienților cu astm neutrofilic, sever pot fi detectați produșii neutrofilelor: lipocalina, LTB4, TNF, IL-17A, IL-8, elastaza, GM-CSF, MMP9. La copii însă, prezența neutrofilelor în mucoasa căilor respiratorii a fost asociată cu FEV1 mai mare și un mai bun control al simptomelor, ceea ce ar sugera un potențial beneficiu al acestei celularități în cadrul mecanismelor biologice ale astmului sever pediatric.[8]

Fenotipul eozinofilic include până la 50% din pacienții cu astm (alergic sau nonalergic), în special în forme mai severe de boală, fiind asociat cu creșterea frecvenței exacerbărilor și diminuarea parametrilor funcției pulmonare [9]. Eozinofilul, prin produșii secretați, modulează gradul de reactivitate bronșică, procesele de remodelare și răspunsul imun în astm. Acești produși (ECP, EDN, EPO, MBP) pot fi de asemenea detectați în sputa, lichidul de lavaj sau plasma pacienților. Astfel, eozinofilia, > 300 eozinofile/mm3 în sânge, respectiv 3% eozinofile în spută, este un indicator de prognostic nefavorabil. Agenții anti-IgE se recomandă în terapia astmului sever cu fenotip certificat alergic (prin teste cutanate, respectiv IgE seric specific față de pneumalergene), cu IgE seric total crescut, cu sau fără eozinofilie, iar terapia anti-IL5, în terapia astmului cu fenotip eozinofilic cu sau fără IgE seric crescut [10].

Aspectele legate de heterogenitatea markerilor biologici și a fenotipurilor de astm definite primar prin caractere clinice, alături de faptul că pot exista suprapuneri ale mai multor fenotipuri și/sau endotipuri la un singur pacient, contribuie la dificultatea de a defini precis fenotipurile și endotipurile bolii, fiind necesare studii pe grupuri mai largi de pacienți, utilizând și tehnici statistice avansate pentru interpretarea datelor. Există totuși un consens limitat privind fenotipurile clinice, precum și evidențe în sensul definirii unor anumite endotipuri pentru a orienta terapiile biologice specifice medicinei personalizate.

 

Bibliografie

 

  1. Pavord, Ian D et al. After asthma: redefining
    airways diseases. The Lancet 2017, vol 391 , Issue
    10118 , 350-400.
  2. Quirt J, Hildebrand A, Mazza J et al. Asthma.
    Allergy Asthma Clin Immunol 2018, 14(Suppl 2):50.
  3. Muraro A et al. Precision medicine in patients with allergic diseases: Airway diseases and atopic dermatitis-PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2016 May;137(5): 1347-58.
  4. Nunes C et al. Asthma costs and social impact. Asthma Res Pract. 2017; 3: 1.
  5. Fitzpatrick AM, Moore WC. Severe Asthma Phenotypes – How Should They Guide Evaluation and Treatment? J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 ; 5(4): 901–908.
  6. Tang HF, Tao SM, Belgrave DM et al. Trajectories of childhood immune development and respiratory health relevant to asthma and allergy. eLife 2018;7:e35856.
  7. Pembrey L, Barreto ML, Douwes J et al. Understanding asthma phenotypes: the World Asthma Phenotypes (WASP) international collaboration. ERJ Open Res 2018; 4: 00013-2018.
  8. Esteban-Gorgojo I, Antolin-Amerigo D,
    Dominguez-Ortega J et al. Non-eosinophilic asthma: current perspectives. Journal of Asthma and Allergy 2018:11 267–281.
  9. 9. Bleecker ER et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with
    high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting
    β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016 Oct 29;388(10056): 2115-2127.
  10. Froidure A et al. Asthma phenotypes and IgE responses. European Respiratory Journal 2016 47:
    304-319.

Alte articole

TOP

Interviu dr. Mihaela Vlaiculescu

revista politici de sanatate-Republica Moldova

revista politici de sanatate

Abonează-te la newsletter

:
: